Les récepteurs métabotropiques du glutamate sont des régulateurs clés de nombreuses synapses dans le cerveau. Bien que pendant de nombreuses années, seuls huit récepteurs mGluR homodimériques aient été reconnus, l’équipe « Neurorécepteurs, dynamique et fonctions » animée par Philippe Rondard à l’IGF en collaboration avec plusieurs laboratoires nationaux et internationaux a récemment démontré l’existence possible de 16 récepteurs hétérodimériques, parmi lesquels le mGlu2-4 a été clairement identifié dans le cerveau à un niveau encore plus élevé que les homodimères mGlu4 (Meng et al., Nat Chem Biol 2022). De manière surprenante, alors que les homodimères mGlu2 et mGlu4 peuvent activer les protéines G, mGlu4 est la sous-unité de signalisation dans l’hétérodimère mGlu2-4. Grâce à une collaboration internationale impliquant en Chine les laboratoires de Jianfeng Liu à Wuhan et de Yan Zhang à HangZhou, l’équipe « Biophysique intégrative des membranes » animée par Emmanuel Margeat au CBS et l’équipe « Neurorécepteurs, dynamique et fonctions » animée par Philippe Rondard à l’IGF à Montpellier décrivent aujourd’hui les bases structurales d’une telle asymétrie orientée de l’activation de l’hétérodimère mGlu2-4. Les auteurs montrent que les deux sous-unités ne subissent pas de changements conformationnels similaires expliquant l’asymétrie orientée. Les travaux présentent également la structure de l’hétérodimère dans des états intermédiaires, avec une seule sous-unité activée, et explique l’activité partielle de ces états à l’aide de la mesure de FRET en molécules uniques.
Cette étude a été acceptée pour publication dans le journal Nature Communications.
Schéma des changements conformationnels séquentiels de l’hétérodimère mGlu2-4 au cours de l’activation. Le dessin illustre les transitions liées à l’activation, y compris entre les sous-unités et à l’intérieur des sous-unités, de l’état inactif à l’état actif complet lié à l’agoniste, en passant par un état intermédiaire lié à l’agoniste.
