Dans le cadre de l’appel d’offre « IMPACT SANTE » de l’Inserm, un programme de financement de la recherche de rupture, à risque et à impact en santé, les équipes animées par Guillaume Lebon (coordinateur du projet), Sébastien Granier et Julie Perroy ont obtenu un financement de 3 Millions d’Euros pour leur projet SYNAPTOR.
Le cerveau humain est composé de milliards de neurones interconnectés par des synapses où les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) font partie de grands complexes de signalisation, jouant un rôle clé dans de nombreuses fonctions physiologiques et troubles cérébraux. Le projet SYNAPTOR vise à déchiffrer les mécanismes moléculaires et structuraux régissant la signalisation des RCPGs à la synapse, dans leur contexte natif.
Structure, fonction et dynamique des complexes de signalisation de RCPGs in situ, à l’échelle synaptique.
Le projet SYNAPTOR identifiera et caractérisera les complexes de signalisation des récepteurs définis comme des unités fonctionnelles et explorerons les propriétés spatiales et temporelles de leur assemblage et de leur remodelage. L’impact de cette étude permettra une meilleure compréhension des complexes de signalisation des RCPGs impliqués dans les processus de plasticité neuronale et de comportements, mais aussi la caractérisation des déficiences moléculaires (et de leur restauration) dans les pathologies cérébrales, telles que les troubles du spectre autistique.
Le concept-clé de SYNAPTOR est d’étendre les études moléculaires de la fonction des RCPGs à leurs unités fonctionnelles synaptiques et d’analyser la dynamique spatio-temporelle de leurs assemblages. Chaque récepteur peut créer plusieurs unités fonctionnelles en fonction de son potentiel à s’engager dans des interactions protéine-protéine diverses et transitoires. En utilisant des technologies de pointe en cryo-microscopie électronique (cryo-EM) et en cryo-tomographie électronique (cryo-ET), des outils génétiques in vivo (souris Knock-In; exprimant le partenaire de signalisation fluorescent mGlu5) et des outils pharmacologiques moléculaires (anticorps monoclonaux à haute affinité pour identifier les récepteurs), les 3 équipes de l’IGF sont dans une position unique pour visualiser et déchiffrer les bases moléculaires et structurales des complexes macromoléculaires de protéines à la membrane et à la synapse, et résoudre leurs structures in situ. Les connaissances structurales générées au cours du projet seront un support à l’exploration des mécanismes régulant, dans le temps et l’espace, les plateformes de signalisation des récepteurs synaptiques, à la fois dans des conditions physiologiques et pathologiques.
Au-delà de l’établissement de nouvelles connaissances fondamentales sur la fonction synaptique et cérébrale, cette proposition devrait permettre de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour les troubles neuropsychiatriques et, en abordant les dysfonctionnements synaptiques sous-jacents, conduire au développement de thérapeutiques innovantes.
