Le récepteur nucléaire REV-ERBα est impliqué dans l’altération de l’autophagie et de la survie des cellules β pancréatiques en conditions diabétogènes
La défaillance des cellules β pancréatiques dans le diabète de type 2 (DT2) est associée à une altération de l’autophagie, un mécanisme crucial pour le développement, la fonction et la survie des cellules β. Cependant, les mécanismes responsables de l’altération de l’autophagie des cellules β dans le DT2 restent méconnus. De récentes étudess études récentes ont montré que le répresseur transcriptionnel de l’horloge circadienne REV-ERBα était un nouveau régulateur de l’autophagie dans le cancer.
Dans l’étude menée par le Dr. Safia Costes (Equipe Dalle-Renard, Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier) en collaboration avec l’équipe du Pr. Aleksey Matveyenko (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA), il a été émis l’hypothèse que l’inhibition de l’autophagie médiée par REV-ERBα contribuerait à la défaillance des cellules β dans le DT2. Cette étude montre que les stress diabétogènes (tels que la glucotoxicité et l’inflammation médiée par les cytokines) augmentent l’expression de REV-ERBα dans les cellules β et altèrent l’autophagie et la survie de ces cellules.
Plus particulièrement, l’activation pharmacologique de REV-ERBα mime les effets des stress diabétogènes sur la cellule β en induisant l’altération du flux autophagique, de la survie et de la sécrétion d’insuline. A l’inverse, la modulation négative de REV-ERBα offre une protection partielle des cellules β face à l’inflammation et la glucotoxicité. Enfin, en utilisant des approches bioinformatiques, Brown et al. ont montré que l’augmentation de l’activité de REV-ERBα dans les îlots de patients atteints de DT2 est associée à une altération transcriptionnelle de l’autophagie et des voies de dégradation protéique.
En conclusion, cette étude révèle une relation de cause à effet jusqu’ici inexplorée entre REV-ERBα, l’inhibition de l’autophagie et la défaillance des cellules β dans le DT2.
EV-ERBalpha dans les cellules beta pancréatiques.
À droite, les inclusions cytoplasmiques positives p62 (marqueur de la perturbation de l’autophagie) sont augmentées dans les cellules beta humaines exposées à l’agoniste REV-ERBalpha. Les niveaux de protéines p62 ont été évalués par immunofluorescence (p62, rouge ; insuline, vert ; noyaux, bleu) dans des cellules d’îlots dispersées humaines.
