EFFETS ANTIDÉPRESSEURS DES PSYCHÉDÉLIQUES DANS UN MODÈLE PRÉCLINIQUE DE DÉPRESSION : LE RÉCEPTEUR 5-HT2A EST-IL LE SEUL ACTEUR ?
Le trouble dépressif majeur est l’une des pathologies psychiatriques les plus invalidantes au monde. Les antidépresseurs classiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine constituent le principal traitement mais présentent de nombreuses limites, comme une résistance observée chez 30% des patients et un bénéfice clinique n’apparaissant qu’après plusieurs semaines de traitement. L’élaboration de nouvelle stratégies thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur afin d’améliorer la prise en charge des patients souffrants de dépression. Les psychédéliques sérotoninergiques, agonistes du récepteur 5-HT2A (5-HT2AR) comme la psilocybine suscitent un nouvel espoir pour traiter cette pathologie. Des études cliniques récentes ont montré que les effets antidépresseurs de la psilocybine sont immédiats et prolongés, pouvant durer plusieurs semaines chez l’Homme, même chez les patients résistants aux traitements conventionnels, après une seule prise de traitement. Cependant, l’implication du récepteur 5-HT2AR et la nécessité des propriétés hallucinogènes de ses agonistes pour induire les effets antidépresseurs, restent controversées.
L’étude menée par le Dr Carine Bécamel (Equipe « Neuroprotéomique et signalisation des pathologies cérébrales » animée par Philippe Marin) s’est intéressée à cette problématique en caractérisant l’effet de deux psychédéliques de familles chimiques différentes, le DOI et la psilocybine, et d’un agoniste 5-HT2AR sans activité hallucinogène, le lisuride, dans un modèle préclinique de dépression chez la souris. En utilisant différents tests comportementaux permettant d’analyser l’état anxio-dépressif des animaux, l’étude montre que ces 3 molécules ont des effets antidépresseurs immédiats. Par contre, contrairement au DOI et au lisuride, les effets antidépresseurs de la psilocybine, molécule actuellement utilisée dans de nombreux essais cliniques, sont indépendants de l’activation des 5-HT2AR.
L’ensemble de ces résultats indique que les agonistes 5-HT2AR peuvent produire des effets antidépresseurs indépendamment de leurs propriétés hallucinogènes, par des mécanismes impliquants ou pas le récepteur 5-HT2A.
Les agonistes hallucinogènes (psilocybine, DOI) et non hallucinogènes (lisuride) du récepteur 5-HT2A de la sérotonine (5-HT2AR) induisent des effets antidépresseurs rapides et durables, de manière dépendante (DOI, lisuride) ou indépendante (psilocybine) de l’activation du 5-HT2AR, dans un modèle préclinique de dépression.
