LES ÉCHANGES MITOCHONDRIAUX INTERCELLULAIRES CONTRIBUENT À LA CHIMIORÉSISTANCE DES GLIOBLASTOMES EN REPROGRAMMANT LEUR MÉTABOLISME
Les glioblastomes sont des tumeurs du cerveau très agressives. Le traitement standard consiste en une résection, suivie de radiothérapie et de chimiothérapie par le témozolomide (TMZ). Néanmoins, la survie des patients est très limitée, du fait de l’acquisition de résistances aux traitements. Plusieurs facteurs contribuent à cette résistance, notamment la présence de cellules souches cancéreuses (GSC) et leurs interactions avec les cellules du microenvironnement tumoral, parmi lesquelles les cellules souches mésenchymateuses (MSC).
On sait depuis peu que les cellules du microenvironnement peuvent se connecter aux cellules tumorales via des nanotubes et échanger ainsi différents composants cellulaires, allant des ions tels que le Ca2+ jusqu’à des organelles comme les mitochondries, et que ces échanges modifient la réponse aux thérapies. Néanmoins, jusqu’à présent, les mécanismes de ces résistances n’étaient pas connus.
Le groupe dirigé par Marie-Luce Vignais dans l’équipe animée par Hugues Duffau et Jean-Philippe Hugnot a mis au point le protocole de Mitoception, qui permet de transférer de façon quantitative des mitochondries pré-isolées, afin d’en étudier les effets dans les cellules cibles. Il a montré que les mitochondries de MSC induisent une résistance des GSC au TMZ. Des analyses métabolomiques ont été réalisées sur des résections de glioblastomes avant/après rechute au TMZ ainsi que sur des GSC. Les analyses de flux métaboliques (13C-glutamine) montrent un profond remodelage métabolique des GSC qui favorise l’utilisation du cycle TCA en sens “inverse”, c’est-à-dire de façon réductive plutôt qu’oxydative. Le turnover de l’orotate, un précurseur de nucléotides, est aussi augmenté de façon spectaculaire. L’inhibition de la production d’orotate par le Bréquinar (Brq) abolit la résistance au TMZ, suggérant une application possible dans les glioblastomes de cet inhibiteur, par ailleurs en essais cliniques pour d’autres cancers.
Les mitochondries acquises déclenchent une reprogrammation métabolique des GSC et une augmentation du turnover de l’orotate responsable d’une résistance accrue au TMZ.
