UN NOUVEAU MÉCANISME D’ACTION POUR LES ANTIPSYCHOTIQUES DE DEMAIN
Trois équipes de l’IGF (équipe « Neuroprotéomique et signalisation des pathologies cérébrales » animée par Philippe Marin, équipe « Neurorécepteurs, dynamique et fonctions » animée par Philippe Rondard, équipe « Codage moléculaire et neuronal des comportements » animée par Emmanuel Valjent) ainsi qu’une équipe de l’Université Huazhong à Wuhan (Chine) ont caractérisé dans le cerveau de souris les partenaires protéiques du récepteur mGlu2 du glutamate qui constitue la cible de nouveaux antipsychotiques actuellement en test clinique. Grâce à une approche protéomique innovante basée sur un anticorps monocaténaire de Lama et une analyse par spectrométrie de masse à haute résolution, les auteurs ont découvert une interaction du récepteur mGlu2 avec le récepteur TrkB des neurotrophines. Ils ont ensuite démontré dans un modèle préclinique de schizophrénie que cette interaction joue un rôle clé dans la réponse aux antipsychotiques ciblant le récepteur mGlu2 en particulier vis-à-vis des perturbations comportementales résistant aux antipsychotiques actuels.
Ce travail vient d’être accepté pour publication dans le journal Science Advances.
L’analyse par spectrométrie de masse à haute résolution des protéines liées au récepteur du glutamate mGlu2 purifiées directement à partir du cortex préfrontal de souris par un nanocorps a mis en évidence une interaction de mGlu2 avec le récepteur de neurotrophines TrkB. Les deux récepteurs dialoguent entre eux en renforçant réciproquement leurs signalisations cellulaires. L’inhibition pharmacologique de TrkB dans un modèle murin montre l’importance de ce récepteur dans l’effet des agonistes du récepteur mGlu2 sur des perturbations comportementales relatives aux symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie. (figure générée à l’aide de Biorender)
