LA RÉPONSE DES CELLULES B PANCRÉATIQUES AUX HORMONES GLP-1 ET GIP EST MODULÉE DE FAÇON DIFFÉRENTIELLE PAR LA B-ARRESTINE2
Le GLP-1 (glucagon-like peptide) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) sont deux hormones métaboliques stimulant la sécrétion d’insuline via l’activation de leurs récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) respectifs (GLP-1R et GIPR). Le GLP-1R et le GIPR sont tous les deux couplés positivement à la production d’AMPc, et recrutent la b-arrestine2 (ARRB2).
Augmenter l’efficacité des agonistes du GLP-1R est l’enjeu principal des recherches menées sur le diabète de type 2. Une nouvelle stratégie consiste à co-stimuler le GLP-1R et le GIPR avec un double agoniste GLP-1/GIP, le Tirzepatide (TZP), afin de bénéficier des effets positifs des deux hormones sur le pancréas et les autres tissus cibles.
L’étude menée par le Dr. Magalie Ravier (Equipe Dalle-Renard, IGF, Montpellier), en collaboration avec le Dr Annie Varrault (Equipe Journot, IGF, Montpellier), la plateforme d’isolement d’ilots humains (LTCD, IRMB, CHU Montpellier, Montpellier), et le Dr. Patrick Gilon (Université Catholique de Louvain, Belgique, Bruxelles), a mis en évidence le rôle physiologique d’ARRB2 dans la signalisation du GLP-1R et du GIPR, et les conséquences fonctionnelles possibles de sa diminution d’expression dans des situations pathologiques. Plus spécifiquement cette étude rapporte que les conditions diabétogènes (glucolipotoxicité) diminuent l’expression d’ARRB2 dans les îlots de Langerhans humains. ARRB2 atténue la sécrétion d’insuline aux doses physiologiques de GLP-1, en découplant partiellement l’activité de la PKA, alors qu’elle est requise pour l’activation des kinases ERK1/2 et du facteur de transcription CREB aux doses pharmacologiques de GLP-1. A l’inverse ARRB2 est requise pour l’effet insulino-sécréteur du GIP dans les ilots murins et humains. L’axe GIPR-ARRB2 n’est pas impliqué dans la signalisation AMPc/PKA ou ERK1/2, mais intervient dans la dépolymérisation de l’actine filamenteuse induite par le GIP. Enfin, le double agoniste GLP-1/GIP, TZP, ne nécessite pas ARRB2 pour la potentialisation de la sécrétion d’insuline.
Ainsi, ARRB2 joue des rôles distincts dans la régulation de la signalisation du GLP-1R et du GIPR, sont soulignés (1) son rôle dans le contexte physiologique et les conséquences fonctionnelles possibles de sa diminution d’expression dans des situations pathologiques telles que le diabète et (2) l’importance d’évaluer les voies de signalisation engagées par les agonistes (biaisés/doubles) à des fins thérapeutiques.
Implication de la b-arrestine2 dans les voies de signalisation engagées par des doses physiologiques et pharmacologiques de GLP-1 ou en réponse au GIP dans la cellule beta pancréatique.
