Équipe Philippe RONDARD

Neurorécepteurs, dynamique et fonctions

Projet Complexes de RCPG

RESPONSABLE

Anais Menny
CRCN, CNRS

Personnel IGF impliqué
Élise JACQUIER
Post-doc CNRS
Imane MAGHNI
IR CNRS
David LEQUEN
IE CNRS

Les récepteurs couplés aux protéines G fonctionnent généralement comme des unités de signalisation individuelles à la membrane, mais peuvent également interagir avec d’autres GPCRs pour former ce que l’on appelle des « hétéromères ». Ces hétéromères ont des propriétés fonctionnelles différentes de celles des récepteurs individuels, augmentant ainsi considérablement la capacité d’une cellule à détecter et réagir à son environnement.
Par conséquent, ils constituent de nouvelles cibles pour la conception de médicaments avec une meilleure spécificité et moins d’effets secondaires. Par exemple, cibler l’hétéromère AT1-CB1 dans le traitement de la fibrose hépatique, ou l’hétéromère mGlu2-5HT2A dans le traitement de la schizophrénie.

Notre projet vise à comprendre comment se forment les hétéromères et comment chaque récepteur module fonctionnellement l’autre dans ces assemblages dynamiques. Nous développons nos recherches autour de deux axes principaux :

1/ Quel est le rôle de l’environnement du récepteur dans la formation des hétéromères ? Plus précisément, comment les lipides et l’environnement membranaire influencent structurellement et fonctionnellement les récepteurs individuels et leur capacité à former des complexes plus grands.

2/ Quels sont les mécanismes moléculaires de l’assemblage des hétéromères et des régulations structurales et fonctionnelles au sein des complexes ?

Pour répondre à ces questions, nous employons différentes approches biochimiques et biophysiques, telles que :

  • Le FRET homogène résolu dans le temps, sous la forme de senseurs fonctionnels et conformationnels ainsi que de nanobodies développés au laboratoire, pour suivre le comportement des récepteurs dans différents systèmes.
  • Reconstitution dans différents systèmes membranaires modèles pour identifier le rôle exact que jouent les lipides dans ces assemblages.
  • CryoEM en particule unique pour résoudre les structures à haute résolution des récepteurs et de leurs complexes.

Les GPCRs peuvent fonctionner comme des unités de signalisation individuelles au niveau de la membrane et peuvent également s’assembler en complexes appelés hétéromères qui ont une signalisation distincte. La formation de ces hétéromères pourrait être influencée par la composition de la membrane.

Principales publications

• Menny A., Lukassen MV., et al. Nat Commun, 2021. doi: 10.1038/s41467-021-26366-w
• Lefebvre SN., et al. eLife 2021;10:e60682
• McMahon O., et al. Human Molecular Genetics, 2021. doi: 10.1093/hmg/ddab086.
• Parsons ES., et al. Nat Commun, 2019. doi: 10.1038/s41467-019-10058-7.
• Menny A., et al. Nat Commun, 2018. doi: 10.1038/s41467-018-07653-5.
• Hu H., et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. doi: 10.1073/pnas.1813378116.
• Menny a., et al. eLife, 2017. doi: 10.7554/eLife.23955.
• Dumoux M., et al. J Cell Sci, 2015. doi: 10.1242/jcs.169318.
• Sauguet L., et al. Proc Natl Acad Sci U S A., 2014. doi: 10.1073/pnas.1314997111.

Financements

• 2024-2029 ERC Starting Grant, SignalHet – Coordinatrice
• 2023-2024 ANR T-ERC, SignalHet – Coordinatrice
• 2021-2025 ANR JCJC, Schizoceptor – Coordinatrice

Collaborations

• Emmanuel Margeat & Robert Quast (Montpellier)

Alumni

• David Lequen (Master 2)
• Justine Dansette (Master 1)