Équipe François RASSENDREN
Signalisation purinergique et inflammation du cerveau
L’équipe s’intéresse aux mécanismes de signalisation impliqués dans les manifestations neuro-inflammatoires avec un intérêt particulier pour la signalisation purinergique. Dans le système nerveux les cellules gliales, microglies et astrocytes, sont les principaux types cellulaires immunocompétents. En cas de rupture de l’homéostasie, ces cellules passent d’états homéostatiques à réactifs, caractérisés par un remodelage fonctionnel et l’acquisition de propriétés inflammatoires. Nous nous intéressons à ces remodelages fonctionnels dans différentes pathologies aigues et chroniques sur le plan de la signalisation et des modifications transcriptionnelles dans le but d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles.
La plupart des pathologies du système nerveux sont associées à une réponse neuro-inflammatoire portée principalement par les cellules gliales, et en premier lieu les microglies qui sont les macrophages résidents du système nerveux. En réponse à une perturbation de l’homéostasie, les microglies entrent dans un état réactif qui se caractérise par un remodelage transcriptionnel et fonctionnel menant à l’acquisition d’un phénotype immunocompétent. La réactivité gliale est dynamique et diffère d’une pathologie à l’autre ou à un temps donné.
La signalisation purinergique est centrale dans les communications neurones-glies. L’ATP est le principal gliotransmetteur qui intervient dans la régulation des nombreuses fonctions neuronales et gliales. En condition pathologique, la signalisation purinergique subit un important remodelage avec une forte dérégulation de l’expression des récepteurs purinergiques et une augmentation de la libération de l’ATP. Cette dérégulation de la signalisation purinergiques au niveau des microglies et les astrocytes promeut les réponses pro-inflammatoires.
Nos projets de recherches visent à mieux appréhender comment la signalisation des cellules gliales intervient dans les dysfonctionnements du système nerveux.
Nos travaux sont développés selon trois axes principaux :
1- Signalisation purinergiques gliale et inflammation
La glio-transmission est fortement dérégulée en conditions inflammatoires. Notre intérêt porte sur la modification de la signalisation purinergiques et son implication dans les réponses pro-inflammatoires. D’autres acteurs de signalisation récemment identifiés sont également étudiés.
• Étude de l’implication des récepteurs purinergiques P2X microgliaux dans les douleurs chroniques et les comorbidités associées.
• Appréhender les mécanismes de libération d’ATP en conditions pathologiques (épilepsie, inflammation stérile) à travers le développement de biosenseurs de l’ATP.
• Relation entre la signalisation purinergique et l’activation de l’inflammasome ; développement de biosenseur de la maturation de l’IL1ß
2- Inflammation et maladie d’Alzheimer
L’inflammation portée par les microglies est une caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Cette inflammation évolue tout au long du développement de la pathologie et ses effets, bénéfiques ou délétères, restent controversés. Les données de l’équipe ont montré qu’une réactivité microgliale est présente au sein du parenchyme avant même l’apparition des dépôts amyloïdes. Nous nous intéressons à la compréhension des mécanismes d’initiation de la réaction microgliale dans contexte de la maladie d’Alzheimer. Les différents axes abordés sont :
• Rôles fonctionnels de Clec7a dans les phases précoces de la Maladie d’Alzheimer.
• Diversité des cellules microgliales humaines dans la maladie d’Alzheimer.
• Diversité des cellules microgliales dans un modèle primate de la maladie d’Alzheimer.
3- Cellules immunitaires périphériques et neuroinflammation
Des études récentes démontrent le recrutement et la participation d’autres types de cellules immunitaires au processus neuro-inflammatoire. En particulier, le rôle des cellules mastocytaires dans les manifestations neuroinflammatoires est en plein essor. Deux axes sont abordés :
• Rôle des mastocytes dans les stades précoces de la maladie d’Alzheimer
• Etude des endosomes IRAP comme nouvelles cibles thérapeutiques dans la neuroinflammation.
4- Modèles et outils innovants
Pour mener à bien nos études, nous nous appuyons sur des modèles et des approches innovants :
• Développement de biosenseurs appliqué à l’inflammation (ATP, IL1ß) ; BRET et vidéo-microscopie
• Modèles murins de la maladie d’Alzheimer, en particulier le modèle APPNL-F un modèle de souris AD knock-in qui exprime une APP humanisée mutée.
• Analyses transcriptomiques à haut-contenu sur cellules isolées, (Nanostring, RNA-seq, et scRNA).
• Modèles à visée translationnelles en particulier modèles primates non-humains (Coll avec M. Dhenain, Kremlin-Bicètre) et cellules pluripotentes induites humaines (hiPSCs) (Coll avec C. Crozet, INM, Montpellier)
Les microglies réactives (vert) regroupées autour des plaques amyloïdes (bleu) expriment le récepteur P2X4 (rouge) dans le cerveau des souris APP/PS1.
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Développement de biosenseurs pour la caractérisation de l’inflammation
Responsable
Vincent COMPAN
Réaction microgliale dans les pathologies neurologiques : diversité et potentiel thérapeutique
Responsable
Hélène HIRBEC
Exploration des mastocytes comme cibles thérapeutiques dans les pathologies neuro-inflammatoires
Responsable
Mirjana WEIMERSHAUS
Post-Doctorant(e)s
• Meersseman Cédric – FRM – 2014-2015
Doctorant(e)s
• Damien Gilabert – 2018-2023
• Vincent Seube –2018-2022
• Anne-Laure Hemonnot-Girard – 2017-2021
• Jennifer Hua – 2015-2019
• Matthias Ollivier –2014-2018
• Sarah Lalisse – 2012-2015
Ingénieur(e)s
• Sandra Pierredon – IR 2019-2022
• Valentin Garcia – IE 2019 -2023
Semaine du Cerveau
• 2024 : Cellules Gliales et maladies Neurodégénératives – Hélène Hirbec / Matthieu Prieur / Valentin Garcia – Intervention Lycée Jean Monnet Montpellier & Lycée des Garrigues St Clément de Rivière
• 2023 : Cellules gliales : les neurones ne travaillent pas seuls ! – Hélène Hirbec – Conférence grand public
• DECLICS – Dialogues Entre Chercheurs et Lycéens pour les Intéresser à la Construction des Savoirs – En savoir plus
• Hélène Hirbec – depuis 2019
• François Rassendren – 2022, 2023
UTT – Université du Tiers Temps Montpellier
• François Rassendren : La Neuroinflammation – 9 janvier 2023 Montpellier – En savoir plus
