Équipe Julie PANNEQUIN
Signalisation, Plasticité et Cancer
Projet Développement de stratégies innovantes ciblant le récepteur nucléaire PXR pour le traitement du cancer colorectal
RESPONSABLE
Personnel IGF impliqué
Julie PANNEQUIN
DR, CNRS
Lucile BANSARD
Doctorante, CNRS
Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus diagnostiqué dans le monde aujourd’hui, cependant les traitements échouent dans la majeure partie des cas après l’apparition de métastases. La résistance aux traitements ainsi que la rechute tumorale sont souvent associées aux cellules souches cancéreuses (CSC). Nous avons démontré que le récepteur nucléaire PXR (NR1I2) était préférentiellement activé dans les cellules souches cancéreuses et que l’inhibition génétique de son expression sensibilisait aux chimiothérapies cette population cellulaire et retardait significativement la récidive tumorale dans un modèle préclinique pertinent pour la pathologie.
A ce jour il n’existe aucun inhibiteur de PXR utilisable en clinique mais nous avons développé une approche PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) induisant la dégradation ciblée de PXR (molécule JMV70148, WO O2016026933). L’objectif de ce projet est d’optimiser les propriétés pharmacocinétiques et la vectorisation sous forme de nano-particules de cette molécule. La dégradation de PXR est cruciale car il a été identifié comme un facteur d’interactions médicamenteuses indésirables ainsi qu’un marqueur de mauvais pronostic dans de nombreux cancers dont le cancer colorectal.
Stratégie PROTAC pour la dégradation ciblée de PXR. A) Structure de la molécule JMV7048 et de son analogue inactif JMV7159. B) L’utilisation d’un analogue inactif (JMV7159) de JMV7048 ou le prétraitement avec un inhibiteur de l’ubiquitine ligase E3 CRBN (MLN4924) confirment le l’implication du complexe du protéasome dans la dégradation de PXR médiée par le PROTAC JMV7048.
Principales publications
• Bansard L,, et al. (2022) Stem Cell Reports,17(4):835-84
• Planque C, t al., (2016) Oncogene, 7(35):56558-56573
Financements
• 2022-2024 MITI-80 – PRIME (CNRS INSB)
• 2020-2022 Prématurations CNRS INSB- SATT AxLR
• 2019-2021 ANR
Collaborations
• Muriel Amblard (IBMM, Montpellier)
• William Bourguet (CBS, Montpellier)
• Sabine Gerbal Chaloin (IRBM, montpellier)
Alumni
• Margot AYEUL (M2)
Brevets
• Pannequin J, Hollande F et Pascussi JM, WO O2016026933
• Pascussi JM, Pannequin J, Amblard M, Laconde G et Martinez J, WO O2016026933
