Équipe Philippe MARIN

Le récepteur 5-HT₆ de la sérotonine joue un rôle clé dans le développement neuronal et est une cible prometteuse pour le traitement des déficits cognitifs associés aux maladies neurodéveloppementales. Chez l’homme, le récepteur 5-HT₆ a été impliqué dans la pathogenèse de maladies neurologiques et psychiatriques, notamment la démence, les psychoses et les troubles du spectre autistique (TSA). Chez la souris, l’inactivation génique du récepteur induit des déficits comportementaux réminiscents des TSA. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le contrôle du développement neuronal et de la cognition par le récepteur 5-HT₆ restent mal caractérisés. Outre son couplage canonique à la protéine Gs, le récepteur 5-HT₆ engage la voie mTOR, qui sous-tend les déficits cognitifs observés dans les modèles murins de schizophrénie. Cependant, il existe également des preuves que le récepteur engage d’autres voies de signalisation, en fonction du stade de développement ainsi que de la localisation subcellulaire du récepteur
En effet, sa localisation subcellulaire est dynamique et varie au cours du développement. Pendant les dix premiers jours postnataux, il est exprimé de façon prépondérante à la membrane des corps cellulaires. En revanche, chez l’adulte, on le retrouve principalement dans le cil primaire des neurones et des astrocytes, notamment au niveau de synapses axo-ciliaires, où il contrôle l’expression des histones, leurs modifications épigénétiques et la structure de la chromatine. Grâce à des approches omiques de pointe sur des modèles de cellules souches embryonnaires que nous développons, ce projet de recherche vise à répondre à 3 problématiques :

• L’identification des partenaires du récepteur dans les différents compartiments cellulaires au cours du développement
• L’identification des voies de signalisation associées au récepteur au cours du développement dans les différents compartiments cellulaires.
• L’identification des modifications épigénétiques impliquées dans la régulation de l’expression des gènes par le récepteur 5-HT₆ ciliaire, dans un contexte physiologique ou pathologique