Équipe Philippe MARIN
Neuroprotéomique et signalisation des pathologies cérébrales
Projet Interactomique et neuropathologies
RESPONSABLE
Personnel IGF impliqué
Carine BÉCAMEL
MCU-HC UM
Séverine CHAUMONT-DUBEL
MCU-HC UM
Franck VANDERMOERE
DR2 CNRS
Sonya GALANT
IECN CNRS
Des données de plus en plus nombreuses indiquent que la transduction du signal par les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) implique de larges complexes protéiques associés aux récepteurs. Les études fonctionnelles sur les RCPG ne peuvent pas uniquement se focaliser sur la protéine réceptrice, mais prendre en considération des réseaux de protéines qui leur sont physiquement associés. Ces réseaux doivent donc être caractérisés au niveau moléculaire, ce que nous réalisons grâce à des études interactomiques basées sur la spectrométrie de masse. Au cours des dernières années, nous nous sommes focalisés sur l’interactome des récepteurs 5-HT6 de la sérotonine, du récepteur mGlu2 du glutamate et des récepteurs CXCR4 et ACKR3 des chimiokines.
Complexes de signalisation associés aux récepteurs des chimiokines oncogéniques CXCR4 et ACKR3
Complexes de signalisation associés au récepteur 5-HT6 de la sérotonine
Complexes de signalisation associés au récepteur mGlu2 du glutamate
Complexes de signalisation associés aux récepteurs des chimiokines oncogéniques CXCR4 et ACKR3
Ce projet développé dans le cadre d’un ITN (réseau doctoral européen) qui a été renouvelé une fois a pour objectifs de déchiffrer les mécanismes de signalisation déclenchés par deux récepteurs des chimiokines impliqués dans le cancer, les récepteurs CXCR4 et ACKR3. Le rôle de l’équipe dans le projet est de caractériser au niveau moléculaire et fonctionnel l’interactome des deux récepteurs. L’équipe a ainsi démontré que l’interaction de CXCR4 avec l’Ephrine b1 et l’association d’ACKR3 à la connexine 43, une protéine des jonctions communicantes GAP, pourraient contribuer aux effets oncogéniques respectifs des deux récepteurs et constituer des cibles thérapeutiques potentielles.
Colocalisation du récepteur ACKR3 et de la Connexine 43 (partenaire identifié par interactomique) dans les astrocytes de cerveau de souris. ACKR3 (cyan), Cx43 (rose), GFAP (jaune). Adapté de Fumagalli et al. Nat. Commun. 2020.
Principales publications
• Rabbito A., et al. (2024) BioRxiv, 2024.07.10.602459.
• Fumagalli A., et al. (2020) Nature Communications, 11, 4855
• Fumagalli A., et al. (2019) Mol. Pharmacol., 96, 794.
• Neves M., et al. (2019) Mol. Pharmacol., 96, 819
Financements
• 2015-2019 H2020-MSCA-ITN-2014 ONCOgenic GPCR Network of Excellence and Training (ONCORNET)
• 2020-2024 H2020-MSCA-ITN-2019 ONCORNET2.0
Collaborations
• Martine Smit (Amsterdam, Pays-Bas)
• Federico Mayor (Madrid, Espagne)
• Andy Chevigné (Luxembourg)
• Françoise Bachelerie (Saclay, France)
Alumni
• Alessandro Rabitto (Thèse, 2020-2024)
• Amos Fumagalli (Thèse, 2015-2019)
Complexes de signalisation associés au récepteur 5-HT6 de la sérotonine
Le récepteur 5-HT6 de la sérotonine est un récepteur exprimé durant les phases précoces du neurodéveloppement, qui joue un rôle clé dans les processus neurodéveloppementaux (migration neuronale, croissance neuritique) et les déficits cognitifs associés aux maladies psychiatriques d’origine neurodéveloppementale et les démences. Les voies de signalisation impliquées dans ces effets restaient à découvrir. Nous abordons cette problématique grâce à des cribles interactomiques qui nous ont permis de démontrer que le récepteur active les voies mTOR et Cdk5 et leurs rôles respectifs dans les processus cognitifs et neurodéveloppementaux contrôlés par le récepteur.
Voies de signalisation mTOR et Cdk5 sous le contrôle du récepteur 5-HT6 de la sérotonine et leur rôle dans le développement neural et la cognition
Principales publications
• Martin P.Y et al. (2020) Prog. Neurobiol. 193,101846.
• Berthoux C. et al. (2020) EMBO Mol. Med. 12, e10605.
• Pujol C. et al. (2020) Sci. Signal. 13, eaax9520.
• Deraredj et al., (2016) PNAS. 113, 12310-12315.
• Jacobshagen et al. (2014) Development 141, 3370-7.
• Duhr F. et al. (2014) Nat Chem Biol. 10, 590-7.
• Meffre J. et al. (2012) EMBO Mol. Med. 4, 1043-56.
Financements
• 2022- ANR Contact_5-HT
• 2020-2022 ANR SERO6PAIN
• 2018-2021 ANR SERO6DEV
• 2017-2021 ANR STOPSERO6TOR
• 2016-2018 FRM – CS + PhysiopathAddiction
• 2011-2015 ANR SERO6COGNET
Collaborations
• Mark Millan (Croissy-sur-Seine)
• Kevin Fone (Nottingham, UK)
• Séverine Morisset-Lopez (Orléans)
• Pawel Zajdel (Kraków, Pologne)
• Rafael Maldonado (Barcelone, Espagne)
• Alexandre Dayer (Genève, Suisse)
• Christine Courteix (Clermont-Ferrand)
• Evgeni Ponimaskin (Hannover, Allemagne)
Alumni
• Vincent Dupuy (Thèse, 2018-2022)
• Angélina Rogliardo (Thèse, 2017-2021)
• Coralie Berthoux (Thèse, 2013-2017)
• Camille Pujol (Thèse, 2014-2018)
• Fanny Duhr (Thèse, 2011-2015)
• Julie Meffre (Thèse, 2008-2012)
Complexes de signalisation associés au récepteur mGlu2 du glutamate
Le récepteur mGlu2 du glutamate constitue une cible prometteuse pour les antipsychotiques de dernière génération (agonistes et modulateurs allostériques positifs du récepteur). Les mécanismes de signalisation déclenchés par le récepteur et sous-tendant les effets des antipsychotiques glutamatergiques restaient toutefois largement inconnus. Un crible interactomique basé sur des nanocorps spécifiques du récepteur nous a permis de démontrer son association au récepteur du BDNF TrkB et la protéine kinase SIK3. Nous avons également démontré que la transactivation du récepteur TrkB par mGlu2 contribuait aux effets des antipsychotiques glutamatergiques dans un modèle préclinique de schizophrénie.
Interactions protéine-protéine au sein de l’interactome du récepteur mGlu2 (Grm2). Récepteur TrkB: Ntrk2. Tiré de Philibert CE Sci Adv. 2024.
Principales publications
• Philibert C.E. et al. (2024) Sci Adv. 10, eadg1679.
• Murat S. et al. (2019) Mol Psy. 24, 1610-1626.
Financements
• 2021-2025 ANR Nano4Schizo
• 2021-2025 ANR SchizoGlu
Collaborations
• Evi Kostenis (Bonn, Allemagne)
• Giuseppe Battaglia (Pozzilli, Italie)
• Ferdinando Nicoletti (Rome, Italie)
• Emmanuel Bourinet (Montpellier)
• Philippe Rondard et Jean-Philippe Pin (Montpellier)
Alumni
• Clémentine Philibert (Thèse, 2018-2022)
• Samy Murat (Thèse, 2014-2018)
