Équipe Guillaume LEBON – Cyril GOUDET

La neuromodulation est une adaptation lente de l’activité neuronale, résultant de l’action des neuromédiateurs sur des récepteurs métabotropes, principalement les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Dans la plupart des désordres neurologiques, une perte de la balance entre les systèmes excitateurs et inhibiteurs est observée, résultant d’une dérégulation des mécanismes de neurotransmission et de neuromodulation. Du point de vue thérapeutique, les RCPG sont donc des cibles particulièrement intéressantes, capables de contrôler l’activité cérébrale, comme l’illustre le fait qu’environ la moitié des médicaments sur le marché agit directement ou indirectement sur les RCPG.

Parmi les désordres du système nerveux, nous nous intéressons plus particulièrement aux douleurs chroniques et à leur neuromodulation par deux neuromédiateurs, l’adénosine et le glutamate, mais aussi à la maladie d’Alzheimer, les troubles du spectre autistique et la schizophrénie plus spécifiquement dans le cas des récepteurs du glutamate.

Nous développons des outils moléculaires tels que des petites molécules et ligands photocontrôlables qui nous permettent de contrôler l’activité de ces récepteurs et notamment avec une résolution spatio-temporelle de leur activité biologique. Nous analysons à l’échelle atomiques les changements de conformations associés à l’activité des récepteurs afin de mieux en comprendre leur fonctionnement moléculaire en utilisant les méthodes de diffractions des rayons X et de la microscopie électronique en conditions cryogénique.

Nos projets se positionnent à l’interface chimie-biologie et combinent la biologie structurale la neuropharmacologie moléculaire, cellulaire et préclinique et la photopharmacologie afin d’explorer la structure et la fonction des récepteurs à l’adénosine et au glutamate, leurs complexes de signalisation et leurs interactions fonctionnelles à l’échelle de l’animal, de la cellule ou de la molécule.