MISE EN LUMIÈRE D’UN MÉCANISME DE NEUROMODULATION DE LA DOULEUR NEUROPATHIQUE
Dans une étude récemment publiée dans la revue Pharmacological Research, l’équipe animée par Cyril Goudet et Guillaume Lebon s’est intéressée à la compréhension des mécanismes neuropharmacologiques et moléculaires qui contrôlent la douleur neuropathique.
La douleur neuropathique est un problème fréquent affectant la qualité de vie de près de 10% des individus aux Etats-Unis et en Europe, et qui est largement réfractaire aux pharmacothérapies actuelles. En effet, seule la moitié des patients souffrant de douleurs chroniques reçoit un soulagement adéquat de la douleur grâce aux traitements actuels. De plus, ces médicaments sont souvent associés à des effets secondaires indésirables, tels que la dépression respiratoire et l’accoutumance pour les analgésiques conventionnels ciblant les récepteurs µ-opioïdes, soulignant le besoin évident de traitements pharmacologiques nouveaux et améliorés.
L’étude est centrée sur un système neuromodulateur associé au récepteur métabotropique du glutamate mGlu4 dans l’amygdale, une région du cerveau impliquée à la fois dans le traitement de la douleur et le contrôle des états émotionnels, dans un modèle murin de douleur neuropathique. Afin d’identifier le rôle de ces récepteurs, les auteurs ont utilisé la photopharmacologie qui permet un contrôle précis et réversible de l’activité du mGlu4 endogène de l’amygdale par la lumière chez des souris libres de leurs mouvements. Pour cela, ils ont employé un modulateur allostérique positif photocommutable du récepteur mGlu4, l’optogluram, qui a été développé en collaboration avec l’équipe d’Amadeu Llebaria de l’IQAC à Barcelone. Les auteurs ont ainsi montré que les déficiences sensorielles et émotionnelles établies pour de longues périodes peuvent être rapidement atténuées par la manipulation photopharmacologique de ce système neuromodulateur, en contournant les processus de sensibilisation centrale. Notamment, cette étude est la première à combiner la photopharmacologie et la préférence de place conditionnée analgésique, ce qui a permis de mettre clairement en évidence le potentiel analgésique de l’activation de mGlu4 dans l’amygdale sans l’implication de stimuli nocifs externes, suggérant que ces récepteurs constituent une cible thérapeutique potentielle pour contrer la douleur pathologique associée aux neuropathies.
Etude menée dans un modèle murin de mononeuropathie périphérique. Pour réaliser les expériences de photopharmacologie in vivo, des canules hybrides optiques/fluidiques ont été implantées par stéréotaxie dans l’amygdale afin de délivrer localement à la fois de la lumière et de l’optogluram, un PAM mGlu4 photocommutable. Ceci a permis un contrôle spatio-temporel précis de l’activité neuronale mGlu4. L’étude a permis d’élucider la capacité du récepteur mGlu4 dans l’amygdale à soulager la douleur neuropathique.
